Змейка головоломка: Какие фигуры можно сделать из «Змейки»

Есть потребность?
Получите лучшую цену

У вас есть 15 секунд, чтобы найти змею на этом рисунке.

Вы видите змею, спрятанную на этой картинке?

Головоломки «Найди предмет» и «Найди животное» часто становятся вирусными в социальных сетях. Недавно внимание соцсетей привлекла еще одна головоломка «Найди животное» — и эта головоломка по-настоящему ломает голову, потому что у нее есть ограничение по времени. Если вы хотите заставить свои мозговые клетки работать с хорошей головоломкой, попробуйте эту головоломку. Это также отличный способ проверить свое зрение и наблюдательность!

Несколько дней назад пользователь Twitter поделился фотографией кучи листьев и обнаружил, что в ней спрятана змея.На первый взгляд кажется, что земля покрыта коричневыми листьями. Однако если вы посмотрите внимательно, вы сможете увидеть крошечную змею, тщательно замаскированную среди листьев. Но прежде чем вы начнете искать, имейте в виду, что у вас есть всего 15 секунд, чтобы найти подлую рептилию. Поэтому установите секундомер, прежде чем прокручивать страницу вниз.

Готовы? Устойчивый? Иди …

Найди змею за 15 секунд … pic.twitter.com/Xr0e7tV4nq

— ???????????? ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? ?????? ???????????? (@dm_ynwa) 4 июля 2020 г.

Удалось ли вам заметить змею? Если нет, не волнуйтесь, вы не одиноки.

«Я сдался и должен был посмотреть на ответ других», — написал один человек в разделе комментариев.

«Кто-нибудь, пожалуйста, обведите его», — попросил другой, добавив, что незнание ответа испортит ему день.

Вы можете проверить ответ ниже:

pic.twitter.com/u0bYVD3xBS

— Daniel John Lucas (@ dlucas868) 4 июля 2020 г.

Загадка также попала в Reddit, где некоторые пользователи определили змею как медвежонок. Медянки — это вид ядовитых змей, распространенных в Северной Америке.По данным факультета биологии Университета штата Пенсильвания, у медноголовых есть светло-коричневые, оранжевые или розовые тела, которые выделены темными, каштаново-коричневыми поперечными полосами, что делает сушеные листья идеальным камуфляжем для этих змей.

Ожидание ответа для загрузки …

Snake Cubes / Cubra

Змеиные кубики, также называемые цепными кубиками или эластичными кубиками, представляют собой головоломки, состоящие из 27 кубиков, соединенных вместе, обычно с помощью куска резинки.Каждый куб (за исключением кубиков с обоих концов) имеет две грани с отверстием в центре, через которое проходит резинка. У куба могут быть отверстия на противоположных гранях, чтобы резинка проходила прямо через нее, или на соседних гранях, так что резинка поворачивается через куб на 90 градусов. Цель головоломки — сложить его в форму куба 3 × 3 × 3.

Есть много вариантов этой головоломки. Некоторые из них сделаны из дерева, другие из пластика, но более интересным является то, что разные версии имеют разное расположение «прямых» и «изогнутых» кубиков на струне.Некоторые из этих механизмов намного проще, чем другие. В общем, тем, у кого больше прямых, легче, потому что там меньше степеней свободы. С другой стороны, в некоторых версиях может быть несколько решений, упрощающих задачу. Самые сложные — с уникальными решениями и небольшим количеством прямых.

Эту головоломку не следует путать с кубиком Kibble. Это тоже цепочка кубиков, но в кубах есть прорези, которые позволяют резинке менять грани, в которые она входит и выходит.Существуют также версии змеиного куба, в которых легко сделать куб, но где цель состоит в том, чтобы сделать кубик определенного цвета. Я не буду их здесь обсуждать.

Одна из самых сложных версий змеиного куба — Кубики Кева (версия 9B), созданная Trench Puzzles. Он сделан из дерева, попеременно окрашенного в белый и черный цвета. Пластиковая версия под названием Cubra представлена ​​в 5 вариантах, каждый разного цвета. В порядке сложности они следующие: Mean Green, Bafflin ‘Blue, Twist yer’ ead Red, ‘Orrible Orange и Puzzlin’ Purple.Практически все другие версии змеиного куба имеют ту же форму, что и Cubra Blue.

Если обозначить прямые, углы и концы буквами S, C и E, то тип куба-змеи легко определить строкой из 27 букв. Вот узоры змей для некоторых из имеющихся в продаже головоломок:

У Cubra Red есть 10 решений, у Cubra Purple — 6, а у всех остальных есть уникальные решения (без учета зеркального отображения или поворота).

Если ваш браузер поддерживает это, вы можете нажать на ссылку ниже, чтобы поиграть с Javascript-версия Snake Cube.

Анализ:

Строка кубиков образует гамильтонов путь через сеточный граф 3 × 3 × 3. Другими словами, это путь через 27 точек сетки 3 × 3 × 3, который посещает каждую точку ровно один раз.
Я написал компьютерную программу, которая находит все такие гамильтоновы пути, отбрасывая любые вращения или зеркальные изображения. Затем было исследовано 51704 дорожки, чтобы увидеть, какую цепочку прямых и изгибов они образуют, в результате получилось 11487 змей. Из них 3658 имеют уникальные решения.Полные результаты приведены в таблицах ниже.

Ниже приведена аналогичная таблица, но с учетом только тех паттернов змей, которые являются палиндромными, т. е.е. последовательности прямых и изгибов, которые выглядят одинаково в перевернутом виде, например Cubra Purple.

Как видите, из змейки, состоящей только из изгибов, сформировать куб невозможно. Можно использовать более длинные змейки без прямых участков, чтобы сформировать куб 5 × 5 × 5 или блок 3 × 5 × 7. Блоки с одним или несколькими четными измерениями, например куб 2 × 2 × 2, как правило, слишком просты.

Я просто перечислю некоторые выбросы в приведенных выше таблицах.

• Две змеи с 11 прямыми:
  ESCSCSCCSCSCSCCSCSCSCCSCCSE
  ESCCSCCSCSCSCSCSCSCSCCSCSCE
• 15 змей с 3 прямыми и уникальными решениями:
  ECCCCCCCCSCSCCCSCCCCCCCCCCE ECCCCCCCSCCSCSCCCCCCCCCCCCE
  ECCCCCCSCCCSCSCCCCCCCCCCCCE ECCCCSCCCCCCCCCSCCSCCCCCCCE
  ECCCCSCCCCCCCSCCCSCCCCCCCCE ECCCCSCCCCCSCCCSCCCCCCCCCCE
  ECCCCSCCCSCCCCCCCSCCCCCCCCE ECCCCSCCCSCCCSCCCCCCCCCCCCE
  ECCCCSCCSCCCCCCCCSCCCCCCCCE ECCSCCCSCCCCCSCCCCCCCCCCCCE
  ECSCCSCCCCCCCCCCCCCSCCCCCCE ESCCCCCCCCSCCCCCCCCCCCCCCSE
  ESCCCCCCCSCCCCCCCCCCCCCCE ESCCCSCCCCCCCCCCCCCCCSCCCCE
  ESCCCSCCCCCCCSCCCCCCCCCCCCE
• Палиндромные змеи с уникальными решениями (далее следует количество прямых):
  ECCCCSCCCCCSCCCSCCCCCSCCCCE 4
  ESCCCCCCCCCSCCCSCCCCCCCCCSE 4
  ESCCCCCCCSCCCCCCCSCCCCCCCSE 4
  ESCCSCCCCCCCCCCCCCCCCCSCCSE 4
  ECCCCSCCSCCCCCCCCCSCCSCCCCE 4
  ECCCCCCCSCCSCSCSCCSCCCCCCCE 5
  ESCCSCCCCCCCCSCCCCCCCCSCCSE 5
  ECCCCSCSCCCCCSCCCCCSCSCCCCE 5
  ECCCCCSCCSCCCSCCCSCCSCCCCCE 5
  ECCSCSCCSCCCCCCCCCSCCSCSCCE 6
  ESCCSCCCCCCSCCCSCCCCCCSCCSE 6
  ESCCSCCCSCCCCCCCCCSCCCSCCSE 6
  ECCCCSCSCCSCCCCCSCCSCSCCCCE 6
  ECCSCSCSCCCCCCCCCCCSCSCSCCE 6
  ECCSCSCCCCCSCCCSCCCCCSCSCCE 6
  ESCCCCCCSCCSCSCSCCSCCCCCCSE 7
  ECCSCCCCCSCSCSCSCSCCCCCSCCE 7
  ESCSCCCCSCCCCSCCCCSCCCCSCSE 7
  ESCCCCSCCSCCCSCCCSCCSCCCCSE 7
  ECSCCSCSCCCCCSCCCCCSCSCCSCE 7
  ECSCCCCSCSCCCSCCCSCSCCCCSCE 7
  ECCCCSCSCSCCCSCCCSCSCSCCCCE 7
  ESCCSCCCCCCSCSCSCCCCCCSCCSE 7
  ECSCCCCCCSCSCSCSCSCCCCCCSCE 7
  ECCSCSCSCCCCCSCCCCCSCSCSCCE 7
  ESCSCSCCCCSCCCCCSCCCCSCSCSE 8
  ESCCSCSCCSCCCCCCCSCCSCSCCSE 8
  ESCSCSCCSCCCCSCCCCSCCSCSCSE 9
  ESCCSCCSCSCCSCSCCSCSCCSCCSE 10
• Некоторые из змей с большинством решений:
  ESCCSCCSCSCCCCCCCCCCCCCCCCE 90
  ECCCCCCSCSCCSCCSCSCCCCCCCCE 90
  ESCSCCCCCSCCCCCCCCCCCCCCCCE 104
  ECCSCSCSCSCCCCCCCCCCCCCCE 104
  ECCCCSCSCSCCCCCCCCCCCCCCE 112
  ESCSCSCSCSCCCCCCCCCCCCCCE 115
  ESCSCSCSCCCCCCCCCCCCCCCCCCE 119
  ESCSCSCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCE 123
  ECCCCSCSCSCSCCCCCCCCCCCCE 126
  ECCCCCCSCSCSCSCCCCCCCCCCE 142
• Некоторые из палиндромных змей с большинством решений:
  ESCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCSE 21
  ESCCCCCCCCCCCSCCCCCCCCCCCSE 22
  ECCCCCCSCSCCCCCCCSCSCCCCCCE 25
  ECCCCCCCCCCSCSCSCCCCCCCCCCE 31
  ECCCCCCCCSCSCSCSCSCCCCCCCCE 45

Общие подсказки:

Если кубики змеи чередуются по цвету, понятно, что цвет один, т.е.грамм. белый, имеет на один куб больше, чем другой. В готовом кубе также будут чередоваться кубики. цвета, и отсюда следует, что белые кубики образуют углы и центры граней.
Следовательно, два конца куба также должны быть в углах и / или в центре.

Если у змеи есть несколько прямых, расположенных близко друг к другу, попробуйте сначала решить этот участок.

Если у змеи прямая белая (того же цвета, что и концы змеи), то он должен лежать в центре лица. Часто бывает полезно начать решение именно с этого момента.

Решения:

Решения также будут даны с использованием букв F, L, U, B, R, D, обозначающих шесть направлений в пространстве, где может быть следующий куб, а именно. Спереди, влево, вверх, назад, Вправо и Вниз соответственно.

Кубики Кева (9B):

Как упоминалось ранее, это одна из самых сложных змей. кубики. Одним из факторов является то, что оба конца змеи лежат в центрах лица, не по углам.

Cubra Green:

Синий кубра:

Красный кубра:

Cubra Orange:

Cubra Purple:

Пазл «Змеиный куб» и сворачивание белка

Biophys Physicobiol.2019; 16: 256–263.

Университет Киото, почетный профессор, Киото 606-8187, Япония

Поступила 07.06.2019; Принято 18 июля 2019 г.

Abstract

Головоломка-змеиный куб, состоящая из линейного массива из 27 кубиков, а также ее модифицированные и расширенные версии используются в качестве теоретических моделей для изучения механизма сворачивания белков в их специфичные для последовательности естественные трехмерные структуры.Каждая из трех версий характеризуется соответствующим набором характеристик, присваиваемых каждому из составляющих его кубов, а массив характеризуется своей конкретной последовательностью характеристик куба. Задача головоломок — сложить кубический массив в компактную кубическую структуру 3 × 3 × 3. Во всех трех версиях из всех возможных последовательностей только ограниченная часть последовательностей может быть свернута в компактный куб. Даже среди складываемых последовательностей структуры, свернутые в компактный куб 3 × 3 × 3, часто не определяются однозначно из последовательности.Сравнивая результаты, полученные для трех версий моделей, мы заключаем, что сила гидрофобных взаимодействий, делающих сложенную структуру уникальной для последовательности, намного слабее, чем геометрические разновидности составляющих кубов, смоделированные в исходной головоломке куба-змеи. Однако, когда этот слабый атрибут куба объединяется с атрибутом исходной головоломки куба-змеи, сила увеличивается очень эффективно. Это яркое проявление принципа согласованности: специфичная для последовательности нативная структура белка реализуется в результате согласованности различных типов взаимодействий, действующих в белке.

Ключевые слова: определение последовательности нативной структуры, гидрофобные взаимодействия, геометрические разновидности аминокислотных остатков, решеточная модель белка, принцип согласованности

Значимость

Механизм определения последовательности трехмерных структур нативного состояния белка исследуется новыми теоретическими моделями. Результат обеспечивает количественное свидетельство точки зрения принципа согласованности; Уникальное родное государственное устройство реализуется последовательным взаимодействием различных условий взаимодействия.В частности, обсуждаются соответствующие роли различных форм аминокислотных остатков и гидрофобных взаимодействий в определении структуры.

Змеиный куб — это головоломка, состоящая из 27 кубиков, соединенных между собой ниткой, проходящей через их центры (). Каждый куб (кроме одного на обоих концах, типа e ) имеет две грани с отверстием в центре, через которое проходит струна. У куба есть отверстия либо на противоположных гранях, так что струна проходит прямо насквозь (тип s ), либо на смежных гранях, так что струна изгибается под прямым углом через куб (тип b ).Массив характеризуется определенной последовательностью типов куба. Смежные кубы в массиве могут свободно вращаться вокруг соединительной струны, так что массив может принимать различную трехмерную форму. Цель головоломки — сложить массив в компактную кубическую структуру 3 × 3 × 3. В зависимости от последовательности типов кубов могут быть созданы самые разные задачи-головоломки.

Пазл «Змеиный куб» в расширенной (вверху), произвольной (внизу слева) и свернутой (внизу справа) формах. Составляющие кубы могут быть либо типа e (с любого конца), либо типа s или типа b .Номера открытых поверхностей составляющих кубиков в сложенном состоянии указываются как числа HP, которые будут использоваться в определении новой головоломки, головоломки HP, которая будет представлена ​​позже.

На рынке есть как минимум три различные задачи-головоломки с последовательностями типов кубов, приведенными в легендах. Я написал компьютерную программу, чтобы найти все возможные свернутые структуры для заданной последовательности типов. В программе структуры, свернутые в куб 3 × 3 × 3, ищутся в логическом дереве, в котором упорядочены все возможные трехмерные конформации массива змеиных кубов на простой кубической решетке.Было обнаружено, что каждая из трех задач с указанными последовательностями сворачивается в уникальную трехмерную структуру, показанную соответственно на. Эти сложенные трехмерные структуры описаны в легендах последовательностями из шести букв R, L, B, F, U и D, обозначающих шесть направлений струны к следующему кубу, а именно: вправо, влево, назад, вперед, вверх. и вниз.

(a) Уникальная сложенная структура задачи-головоломки «Змеиный куб» с последовательностью типов кубов, esb sbs bsb bbb sbs bbb sbb sbb bse .Первое положение куба показано белой сферой, а остальные положения куба — черными сферами. Шестибуквенное описание этой складчатой ​​структуры: RR BB LL UU RD RF FL LU BD DR UU FR BB. Задача головоломки состоит из этой последовательности типов кубов. (b) Уникальная складчатая структура RR BB LU RF FL UL DB UB DD FR UU BR FF задачи «Змеиный куб» с последовательностью типов кубов, esb sbb bbs bbb bbb bbs bbb sbb bse . (c) Уникальная складчатая структура RB UB RD LL FU BU RF LF DR UR DD BU UB задачи «Змеиный куб» с последовательностью типов кубов, ebb bbb bsb bbb bbb bbb bbb sbb sbe .

Таким образом, последовательность определяет сложенную структуру, ситуация аналогична взаимосвязи между аминокислотной последовательностью белка и нативной трехмерной структурой. Здесь необходимо одно замечание в скобках. Все три вышеупомянутых типа кубов имеют зеркальную симметрию, которая отличается от ситуации в белке, где аминокислотные остатки, обычно в изомерах типа -1, не имеют зеркальной симметрии. Из-за этой более высокой симметрии в головоломке змеиного куба оказывается, что, когда возможна одна трехмерная конформация, ее зеркальное отображение также возможно.В связи с этим в данной статье мы рассматриваем любую трехмерную конформацию и ее зеркальное отображение как одно и то же. Под этой обработкой следует понимать уникальность складчатых конструкций.

Если за этим сходством стоит общая логика или механизм, возможно, мы сможем узнать кое-что из головоломки о змеином кубе о механизме сворачивания белка. В этом контексте мы хотим наивно спросить, почему уникальная складчатая структура определяется последовательностью в головоломке змеиного куба.Простейшей рабочей гипотезой было бы то, что вероятность того, что задача-головоломка с произвольной последовательностью может сложиться в компактную структуру 3 × 3 × 3, настолько мала, что даже когда она может складываться в одну компактную структуру, возможность сложить во вторую компактную структуру практически исчезает. В таком случае трехмерная структура должна однозначно определяться из последовательности.

Механизм, очень похожий на этот, был упомянут Ф. М. Ричардсом, который провел систематическое исследование пространственной упаковки атомов внутри трехмерных структур белка.Упаковка оказалась в целом настолько хорошей, что он выразил впечатление [1,2]; «Можно было бы подумать, что в основном благодаря простым требованиям заполнения пространства аминокислотная последовательность управляет конечной трехмерной структурой». Это впечатление основано, во-первых, на ожидании того, что, как правило, будет очень трудно сложить линейные цепи из 20 типов аминокислотных остатков, имеющих различные формы, в хорошо упакованные структуры, а во-вторых, на обнаружении того, что действительные внутренние части белка являются так удивительно хорошо упаковано.Хорошая упаковка является результатом оптимизации взаимодействий Ван-дер-Ваальса (ВДВ). Таким образом, приведенное выше впечатление подчеркивает роль комбинации разнообразных форм аминокислотных остатков и оптимизации взаимодействий VdW в механизме определения трехмерной структуры, специфичной для белка.

Этот механизм очень похож на нашу рабочую гипотезу, где три различных типа кубов можно понимать как упрощенное выражение разнообразия форм аминокислотных остатков, а требование сворачивания в компактную структуру является выражением роли оптимизация взаимодействий VdW.В этом контексте мы в дальнейшем будем называть последовательность типов куба также последовательностью геометрии позвоночника. Загадку змеиного куба можно рассматривать как теоретическую модель сворачивания белка, в которой подчеркивается роль комбинации геометрических разновидностей аминокислотных остатков и взаимодействий VdW. В следующем разделе мы проверим, работает ли наша рабочая гипотеза.

Управление последовательностью свернутой структуры в головоломке змеиного куба

Общее количество последовательностей геометрии магистрали составляет 2 ²⁵ = 33 554 432, потому что каждый из 25 кубов в массиве (за исключением двух конечных) может быть либо s — либо b -типом.Справедливость нашей рабочей гипотезы можно однозначно проверить, запустив мою программу для всех этих последовательностей. (Одно из достоинств головоломки со змеиным кубом как модели сворачивания белка состоит в том, что мы можем проводить исчерпывающие вычисления, чтобы выводы были однозначными.) Логически эквивалентный и менее требовательный в вычислительном отношении расчет был проведен следующим образом. Сначала я провел исчерпывающее перечисление всех возможных структур линейного массива из 27 элементов на простой кубической решетке, заключенных в куб 3 × 3 × 3.Как уже сообщалось [3], всего было обнаружено 103 346 различных складчатых структур, в которых те, которые связаны симметрией зеркального изображения, рассматриваются как одна и та же структура. Затем идентифицируется последовательность геометрии основы, совместимая с каждой из сложенных структур. Было обнаружено, что из 2 ²⁵ последовательностей основной геометрии 22 897 последовательностей (0,068%) сворачиваются в одну из 103 346 свернутых структур. Остальные (2 ²⁵ –22 897) последовательности не могут складываться в какие-либо компактные структуры.Обнаружено, что из 22 897 складываемых последовательностей 7268 последовательностей сворачиваются в уникальную структуру. Отношение уникальности (UR), определяемое как доля последовательностей, сворачивающихся в уникальную структуру, из всех складываемых последовательностей, таким образом, составляет 7 268/22 897 0,32. Обнаружено, что каждая из оставшихся (22 897–7 268) последовательностей сворачивается в более чем одну компактную структуру. Назовем такое число числом структурной кратности (SMN). Последовательность, в которой SMN равен единице, складывается в уникальную структуру.Таким образом, средний SMN складываемых последовательностей составляет 103 346/22 897 4,51.

Последовательности в теперь распознаются как примеры из 7 268 последовательностей, сворачивающихся в уникальные структуры. Многие из складываемых последовательностей складываются в более чем одну структуру. Поскольку нашу рабочую гипотезу можно перефразировать, предполагая, что UR и средний SMN равны единице, этот результат ясно указывает на то, что наша рабочая гипотеза неверна. Определение последовательности нативных структур белка также может быть выражено как то, что как UR, так и средний SMN равны единице в белке.Таким образом, головоломка со змеиным кубом ведет себя несколько иначе, чем протеин. Сила комбинации геометрических разновидностей аминокислотных остатков и взаимодействия VdW, смоделированная в головоломке змеиного куба, недостаточна, чтобы сделать все складные структуры уникальными. Четкое понимание того, чем головоломка змеиный куб отличается от белка, должно способствовать нашему пониманию белка. С такой точки зрения мы несколько глубже исследуем взаимосвязь между последовательностью и сложенной структурой в головоломке «змеиный куб».

В отличие от аминокислотных остатков в белке, структурные единицы в головоломке «змеиный куб» не имеют ни разницы l, — и d -остатков, ни разницы в направлениях N- и C-концов. Из-за отсутствия первого различия нам пришлось рассматривать пару структур, связанных симметрией зеркального изображения, как одну и ту же. Отсутствие последнего различия означает, что одна последовательность геометрии основной цепи и другая с обратной нумерацией цепей (CN) по существу одинаковы, так что мы описываем такую ​​пару CN-конъюгатов.Последовательность, которая конъюгирована с самим собой CN, называется палиндромной. Пара последовательностей, которые конъюгированы CN друг с другом, если они складываются, складываются в пару структур, которые конъюгированы CN друг с другом в трехмерных структурах.

С этой точки зрения классификации последовательностей 22 897 складываемых последовательностей состоят из 11 410 пар взаимно конъюгированных последовательностей CN и 77 палиндромных (22 897 = 2 × 11 410 + 77). 7268 последовательностей, складывающихся в уникальную структуру, состоят из 7258 непалиндромных и 10 палиндромных последовательностей.77 палиндромных последовательностей сворачиваются в 764 компактные структуры, которые состоят из 351 пары структур, сопряженных с CN, и 62 структур с симметрией пространственной инверсии (764 = 2 × 351 + 62). 11410 последовательностей, которые содержат последовательности SMN, превышающие единицу, образуют 51 291 различные компактные структуры (103 346 = 2 × 51 291 + 764). Когда мы рассматриваем пару сопряженных трехмерных структур CN как одну и ту же структуру, общее количество различных складчатых структур оказывается 51 291 + 351 + 62 = 51 704. Эти результаты уже были получены и опубликованы на веб-страницах в Интернете, насколько мне известно, Э.Вершен (http://cantaforda.com/cfcl/eryk/puzzles/chain_cube.html, от 2003/04/16), а затем Дж. Шерпуис (https://www.jaapsch.net/puzzles/snakecube.htm) . Метод представления трехмерных складчатых структур последовательностью из шести букв был описан на последней веб-странице.

Теперь я расскажу о некоторых интересных случаях, которые, в результате, помогут прояснить, чем эта головоломка похожа на белок и чем отличается от нее.

Первая показана в и является примером из 5390 непалиндромных последовательностей, которые складываются в две компактные структуры, т.е.е., SMN равняется 2. Когда мы сравниваем эти две структуры, мы видим, что нижняя часть с белыми или серыми кубиками одинакова в двух структурах, а верхние части с черными кубами являются зеркальным отображением друг друга. Отсутствие разницы остатков l и d в этом кубе-змее делает эти две складчатые структуры одинаково возможными.

Две сложенные структуры (а) RR BB LL FU UB DR RU LF FL DR RU BD LD и (б) RR BB LL FU UF DR RU LB BL DR RU FD LD задачи головоломки змеиный куб с последовательностью типов кубов , esb sbs bbs bbb sbb bsb bbs bbb bbe .Четыре из 142 сложенных конструкций, (в) RB LU RB UR DF UF DD BB LL UU FR FL DR, (d) RB LU RB UR DF UF DD BB LL UU FR FD LU, (e) RB LU RU LF RD FU LL DD BB UU FD RF DR, и (f) RB LU RU LF RD FU LL BB DD FF UB RF DR, возможно для задачи головоломки змеиный куб с последовательностью типов кубов, ebb bbb bbb bbb bsb sbs bsb bbb bbe . Три свернутые структуры, описываемые последовательностями (g) RB LB RR UL LU FD RR DF UL LU RR BL BR, (h) RB LB UU RF FR BD LL UF DR RD BB LU RU и (i) RB RF UU LB BL DR FF LU BD DB RR UF UB задачи-головоломки «змеиный куб» с палиндромной последовательностью типов кубов, ebb bbs bbs bbb bsb bbb sbb sbb bbe .Структура в (g) обладает симметрией пространственной инверсии. Структуры в (h) и (i) CN сопряжены друг с другом.

Вторая — также случай непалиндромной последовательности, но с наибольшим значением SMN, равным 142. Четыре из этих структур показаны на. Когда мы сравниваем две структуры в, мы видим, что поменяны местами только кубы 25 и 27. Когда мы сравниваем две структуры в, мы видим, что часть справа с белыми или серыми кубиками одинакова в двух структурах, а часть слева с черными кубиками является зеркальным отображением друг друга относительно диагональной линии. проходим кубики 15 и 19.Отсутствие различия остатков l и d в кубе змеи также объясняет эти структурные множественности. Можно подозревать, что довольно большое количество кубов типа b в этой последовательности, 21, объясняет большое значение SMN, 142. Однако последовательность с SMN, равным единице, имеет еще большее число: b — тип кубов, то есть 22. Существует 15 непалиндромных последовательностей с 22 кубиками типа b и SMN, равным единице, включая один, указанный в.Мы понимаем, что последовательность важна. Наибольшее и наименьшее количество кубиков типа b в 22 897 складываемых последовательностях — 23 и 14 соответственно.

Третий случай представляет собой случай палиндромной последовательности, заданной в с SMN, равным 3. Три структуры состоят из структуры с пространственной инверсной симметрией и пары сопряженных структур CN. Из упомянутых выше 77 палиндромных последовательностей 47 последовательностей имеют только CN-конъюгированные пары свернутых структур. Есть 15 последовательностей, которые имеют только складчатые структуры с пространственной инверсной симметрией.Остальные 15 последовательностей, включая одну in, имеют как структуры с симметрией пространственной инверсии, так и пары структур, сопряженных с CN. Среди них последовательность esb bbb bbb bbb bsb bbb bbb bbb bse имеет целых 4 структуры с пространственной инверсной симметрией и 18 пар структур конъюгатов CN.

Большинство случаев структурной множественности можно распознать как результат отсутствия разности остатков l и d в кубе змеи. Существование сопряженных последовательностей CN и сопряженных трехмерных структур CN, а также палиндромных последовательностей и структур с симметрией пространственной инверсии является результатом отсутствия разности направлений N- и C-концов в головоломке змеиного куба.Головоломка из змеиного куба похожа на белок в том смысле, что лишь очень ограниченное количество последовательностей складывается в компактную структуру. Однако он отличается от белка тем, что составляющие единицы обладают более низким типом и более высокой симметрией.

Теперь сходство и различие в складывании головоломки из змеиного куба и белка выяснены в достаточной степени. Пока что несходство в основном объясняется простотой и более высокой симметрией кубиков головоломки «змеиный куб», что в некотором смысле является разумным результатом.Однако вопрос о том, можно ли в достаточной мере приписать контроль последовательности трехмерной структуры белка хорошей упаковке аминокислотных остатков более сложной формы, конечно, не решается изучением головоломки змеиного куба. Ясно, что в реальных белках различные факторы, помимо структурных разновидностей аминокислот и взаимодействий VdW, также играют важную роль. Здесь я кратко рассмотрю точку зрения на относительную роль различных типов взаимодействий, действующих в белке, обобщенную как «принцип согласованности».После этого я попытаюсь узнать больше о сворачивании белков, расширив головоломку змеиного куба.

Принцип согласованности

В реальных белках различные типы взаимодействий, не только взаимодействия VdW, но также электростатические взаимодействия, гидрофобные взаимодействия и т. Д., Играют роль в определении их различных свойств. Согласно Анфинсену [4], нативное состояние белка с трехмерной структурой, характерной для его аминокислотной последовательности, реализуется как состояние термодинамического равновесия.Следовательно, сумма конформационных членов свободной энергии для различных типов взаимодействий минимизируется в структуре нативного состояния. «Принцип согласованности» утверждает, что не только сумма, но и каждый отдельный член также минимизирован в структуре национального государства. К этой точке зрения я пришел в 1983 году [5,6], изучив различные известные в то время факты о трехмерных структурах нативного состояния белка.

Каждый отдельный термин пытается определить стабильную трехмерную структуру как структуру, реализованную по своему собственному минимуму.Если принцип согласованности соблюден, различные энергетические термины работают вместе последовательно или гармонично, определяя одну и ту же структуру. Если такая ситуация реализуется, будет четко определенный глобальный минимум, ведущий к реализации трехмерной структуры конкретного естественного состояния.

Это ситуация, которая резко контрастирует с ситуацией, встречающейся в состоянии стекла, где составляющие элементы энергии несовместимы или противоречат друг другу. В такой ситуации состояние глобального минимума становится сильно вырожденным, делая состояние стеклянного стекла.Поскольку непоследовательные энергетические термины не работают гармонично, их иногда называют разочарованием. Когда Брингельсон и Волинс [7] в 1987 г. изучали нативное состояние белка с точки зрения теории состояния стекла, они поняли, что система минимально нарушена в белке. Я думаю, что это, по сути, тот же вывод, что и мой принцип последовательности.

Различные энергетические термины сведены к минимуму в одном и том же конформационном состоянии. Такая ситуация может показаться возможной только как чудо.Точка зрения «принципа согласованности» заключается в том, что аминокислотные последовательности, позволяющие осуществить такое чудо, были выбраны в процессе эволюции.

Далее следует отметить, что принцип согласованности сохраняется только при конформационном разрешении, когда мы рассматриваем собственное состояние в целом как одно состояние. Когда конформационное состояние наблюдается при более высоком разрешении, конформации претерпевают тепловые флуктуации в пределах нативного состояния. Нативное состояние — это имя, данное для описания определенного диапазона конформационного пространства, доступного при физиологическом состоянии.Поверхность свободной энергии в таком диапазоне определяется относительной ролью различных энергетических членов, которые не обязательно согласуются друг с другом при более высоком разрешении. Конформационные переходы с более высоким разрешением в нативном состоянии часто важны для белков для выполнения своих биологических функций.

Несмотря на то, что принцип согласованности является очень мощным взглядом, обычно применимым для понимания различных аспектов белка, не только фолдинга, но даже механизмов функционирования, он остается, в некотором смысле, характером точки зрения.В этой ситуации я хочу воспользоваться головоломкой змеиного куба (особенно ее характером, который иногда допускает исчерпывающие вычисления, тем самым делая выводы однозначными), чтобы узнать больше о принципе согласованности, расширив головоломку так, чтобы она моделировала не только VdW, но и другие виды взаимодействия.

Представляем новую головоломку, HP puzzle

Ранее в этой статье требование сворачивания в компактную структуру интерпретировалось как выражение роли оптимизации взаимодействий VdW.Если быть точным, гидрофобные взаимодействия также являются большой движущей силой для полипептидной цепи, которая принимает компактные структуры. Следовательно, сворачивание в компактную структуру 3 × 3 × 3 следует рассматривать как результат оптимизации суммы свободных энергий, связанных с квадратными гранями составляющих кубов, которые находятся в контакте в компактной структуре. Такая бесконтактная энергия имеет вклад как от ВДВ, так и от гидрофобных взаимодействий.

Чтобы продолжить эту линию, я представлю новую головоломку, головоломку HP, снова состоящую из массива из 27 кубиков, предназначенных для более явного моделирования гидрофобных взаимодействий.В этой новой головоломке я предполагаю, что каждая из шести поверхностей каждого составляющего куба массива классифицируется на гидрофобные или полярные. Предполагается, что количество полярных поверхностей каждого из составляющих кубов зависит от куба. Такое число будет называться HP-числом куба. Затем массив кубиков характеризуется последовательностью конкретных номеров HP. Цель новой головоломки — сложить массив в компактный куб 3 × 3 × 3 таким образом, чтобы все его открытые поверхности в сложенной структуре были полярными, а все его скрытые поверхности — гидрофобными (требование HP ).В этой складчатой ​​структуре центр куба 3 × 3 × 3 должен быть занят кубом с числом HP 0, центры шести квадратных поверхностей 3 × 3 — кубом с числом HP 1, центры двенадцати ребер — куб с HP №2 и восемью углами кубом с HP №3 (). Следовательно, складываемая последовательность чисел HP должна иметь восемь тройок, двенадцать двойок, шесть единиц и одну 0. Кроме того, по мере того, как мы продвигаемся на один шаг по последовательности, они должны либо увеличиваться, либо уменьшаться на единицу. Когда я перечислил все последовательности чисел HP, удовлетворяющие этим правилам, было идентифицировано 6 435 различных последовательностей.

Хотя оригинальная головоломка со змеиным кубом была признана теоретической моделью сворачивания белка, в которой сосредоточена роль комбинации геометрических разновидностей аминокислотных остатков и взаимодействий VdW, геометрические разновидности не моделируются в этой новой головоломке, а вместо этого гидрофобные взаимодействия и взаимодействия VdW моделируются упрощенно. Эта новая загадка HP по духу похожа на HP-модель Лау и Дилла [8], использованную в их решеточной модели исследования сворачивания белков.Однако они просто классифицировали все блоки на H (неполярные) и P (полярные) (однобитовая классификация) и предположили, что для каждой пары ближайших соседей HH одинаковая притягивающая свободная энергия. В отличие от этого, мы классифицировали устройства на четыре типа (двухбитовая классификация) в соответствии с их числами HP, которые могут быть 0, 1, 2 или 3. Эти две модели должны вести себя несколько по-разному, по крайней мере, в той степени, в которой наша модель на один бит больше. подробно.

Теперь, как и в случае с оригинальной головоломкой со змеиным кубом, мы определили последовательность чисел HP, совместимую с каждой из 103 346 сложенных структур.Обнаружено, что из вышеупомянутых 6435 последовательностей 6291 последовательность сворачивается в одну из 103346 свернутых структур. Было обнаружено, что из 6291 складываемой последовательности 120 последовательностей складываются в уникальную структуру. Например, последовательность номеров HP 323 232 323 212 121 232 121 012 323 может быть сложена в структуру, показанную на. Другая последовательность 323 232 323 232 323 212 121 212 101 не может складываться в какую-либо компактную структуру, удовлетворяющую требованию HP. Таким образом, коэффициент уникальности (UR) составляет 120/6291 ≒ 0.019. Таким образом, среднее значение числа структурной множественности (SMN) составляет 103 346/6 291 ≒ 16,43. Эти два значения, которые очень далеки от единицы, указывают на то, что сила гидрофобного взаимодействия, позволяющая сделать складчатую структуру уникальной для последовательности, мала. По крайней мере, он намного слабее, чем геометрические разновидности, смоделированные в головоломке из змеиного куба.

Расширение головоломки «змеиный куб», составная головоломка

Теперь мы расширяем головоломку из 27 кубиков, так что она моделирует как геометрические разновидности аминокислотных остатков, так и VdW плюс гидрофобные взаимодействия.Это расширение может быть достигнуто путем задания массива из 27 кубов составной последовательностью как геометрии магистрали, так и чисел HP. Итак, мы называем это составной головоломкой. Пример составной последовательности приведен в легенде к. Из этой составной последовательности мы можем вывести задачу-головоломку змеиного куба с последовательностью геометрии позвоночника esb sbb bbb bbb bbb bbb bbb bbs bse (которая оказывается палиндромной) и задачу-головоломку HP с последовательностью HP 323232101. 212 321 232 121 232 323.

Уникальная складчатая структура RR BB UF LD BU LD FU FU BR FD RU BB LL сложной задачи-головоломки с составной последовательностью, (e3) (s2) (b3) (s2) (b3) (b2) (b1) ( b0) (b1) (b2) (b1) (b2) (b3) (b2) (b1) (b2) (b3) (b2) (b1) (b2) (b1) (b2) (b3) (s2) (b3) (s2) (e3).

Теперь, как мы это сделали для оригинальной головоломки со змеиным кубом и головоломки HP, мы определили составную последовательность, совместимую с каждой из 103 346 сложенных структур. Обнаружено, что в общей сложности 43 824 составных последовательности сворачиваются в одну из 103 346 свернутых структур.Было обнаружено, что из этих складываемых последовательностей 18 950 составных последовательностей складываются в уникальную структуру. Таким образом, коэффициент уникальности (UR) составляет 18 950/43 824 ≒ 0,43. Таким образом, среднее значение числа структурной множественности (SMN) составляет 103 346/43 824 2,36. Эти значения UR и среднего SMN для составной головоломки следует сравнить со значениями для головоломки «Змеиный куб» и головоломки HP. Несмотря на то, что сила гидрофобных взаимодействий, смоделированная в головоломке HP, чтобы сделать сложенную структуру уникальной для последовательности, была обнаружена слабой, объединение ее с головоломкой куба змеи сработало очень эффективно, чтобы увеличить мощность; UR увеличился с 0.32 до 0,43, а средний SMN снизился с 4,51 до 2,36.

Мы видим пример улучшения в. Это уникальная складчатая структура для составной последовательности, указанной в легенде рисунка. SMN задачи головоломки с змеиным кубом, полученной из этой сложной задачи-головоломки, составляет 34. SMN задачи головоломки HP, полученной из этой сложной задачи-головоломки, составляет 22. При одновременном удовлетворении обеих характеристик последовательности SMN сокращается с 34 и 22 к единице. Это убедительный пример демонстрации того, что согласованность составляющих энергетических терминов эффективно работает для реализации уникальной складчатой ​​структуры.

Обсуждение и заключение

Три разные версии головоломок, составленные из линейного массива из 27 кубиков, используются в качестве теоретических инструментов для изучения механизма сворачивания белков в их специфичные для последовательности естественные трехмерные структуры. Каждая версия характеризуется соответствующими характеристиками, относящимися к составляющим ее кубам, которые могут способствовать определению последовательности свернутой структуры. В первой версии, головоломке со змеиным кубом, кубики характеризуются атрибутом, который является упрощенным выражением разнообразия форм аминокислотных остатков в белке.Во второй версии, головоломке HP, кубики характеризуются степенью гидрофобности. В третьей версии, составной головоломке, кубики характеризуются как атрибутами, данными головоломке со змеиным кубом, так и головоломками HP.

Чтобы количественно оценить мощность характеристик, приписываемых составляющим кубам в каждой версии, чтобы сделать сложенную структуру уникальной для последовательности, вводятся две величины: коэффициент уникальности (UR) и среднее число структурной множественности (SMN).Когда они оба становятся единым целым, последовательность однозначно определяет складчатую структуру, ситуация реализуется в белке. Для головоломки со змеиным кубом UR и средний SMN оказались равными 0,32 и 4,51 соответственно, что является результатом, указывающим на отличие от белка. Когда некоторые из отдельных случаев с SMN больше единицы были подробно рассмотрены, разница оказалась в значительной степени обусловленной меньшим типовым разнообразием и более высокой симметрией, которыми обладают составляющие кубы головоломки змеиного куба.Вместо того, чтобы стремиться улучшить головоломку в предполагаемом направлении, во второй версии головоломки, головоломке HP, исследуется эффект совершенно новой характеристики — гидрофобности. Такой выбор был мотивирован точкой зрения, отстаиваемой «принципом согласованности» [5,6]. Для этой головоломки UR и средний SMN оказались равными 0,019 и 16,43 соответственно. Эти значения, обе далекие от единицы, указывают на то, что сила гидрофобного взаимодействия, делающего складчатую структуру уникальной для последовательности, намного слабее, чем геометрические разновидности, смоделированные в головоломке куба змеи.Однако, когда этот слабый атрибут загадки HP объединяется с атрибутом загадки куба-змеи, как в составной загадке, UR и средний SMN были улучшены с 0,32 и 4,51 до 0,43 и 2,36. Этот результат показывает, что, когда два типа атрибутов работают согласованно, возможность сделать сложенную структуру уникальной для последовательности эффективно повышается, даже если один из атрибутов является слабым.

Мы видим, что недавно представленные теоретические модели открыли путь для придания «принципу согласованности» количественного характера.

До сих пор обсуждения велись в основном с точки зрения складчатых конструкций. Чтобы обсудить явление складчатости в целом, мы также должны обратить внимание на развернутые структуры. Переход сворачивание-разворачивание в белке возникает в результате баланса между свободной энергией развернутого состояния, управляемого энтропией, и свернутого состояния, управляемого контактной энергией. В случае модели куба-змеи и модели составной головоломки первая свободная энергия будет примерно пропорциональна количеству кубиков типа b , которое варьируется от 14 до 23, как упоминалось ранее, в то время как вторая свободная энергия равна Предполагается, что оно пропорционально количеству контактных поверхностей в компактной конструкции, которое является фиксированным числом 28.Следовательно, температуры перехода белков модели головоломки очень сильно различаются в зависимости от последовательностей. Интересно, что сложность нахождения правильных структур складывания коммерчески доступных задач-головоломок вручную возрастает по мере увеличения количества кубиков типа b в последовательности.

Мы также должны прокомментировать предположение об однородном значении энергии контакта. Это, конечно, резкое упрощение по сравнению с настоящими белками. Мы можем дополнительно уточнить нашу модель, используя неоднородные контактные энергии, которые могут быть похожи по духу на модели Миядзавы и Джернигана [9], которые определяют набор параметров из анализа нативных структур белков.Суть данной статьи заключается в том, что даже до того, как мы углубимся в такое детальное исследование, важность принципа согласованности может быть полностью оценена.

В конце может быть уместно обсудить сравнение нашего исследования с исследованием Сали, Шахновича и Карплюса [10,11], которые также использовали решеточную модель белка (сокращенно SSK-модель), в которой нативная структура компактно свернута. в куб 3 × 3 × 3. Они предположили следующую функцию контактной энергии для полимера из 27 мономеров на простой кубической решетке;

, где r _i — положения мономеров i , B _ij — энергии контакта для пар мономеров i , j и Δ ( _i , r _j ) равно 1, если мономеры i и j находятся в контакте, и 0 в противном случае.Значения B _ij получены из распределения Гаусса со средним значением B ₀ и стандартным отклонением σ _B . «Последовательность» в этой модели определяется набором значений контактных энергий B _ij . Они сгенерировали и изучили поведение 200 таких «последовательностей». Нативная конформация — это конформация с самой низкой энергией среди 103 346 структур, компактно свернутых в куб 3 × 3 × 3.Моделирование сворачивания 50 × 10 ⁶ шагов Метрополиса Монте-Карло, начиная с конформации случайной спирали, было выполнено 10 раз для каждой последовательности. Складывающаяся тенденция данной последовательности определяется как доля прогонов из 10 MC, которые достигли нативной конформации при данном наборе условий. Последовательность оценивается как последовательность складывания, если нативная конформация структурно уникальна и склонность к складыванию высока (≥0,4) в условиях, когда нативная структура является термодинамически стабильной.Значения параметров B ₀ (-2) и σ _B (1) были определены таким образом, чтобы оптимизировать тенденцию к складчатости. Каждая последовательность изучается при температуре, при которой естественное состояние имеет высокую вероятность быть достаточно термодинамически стабильным; исходное состояние имеет вес exp [- E / k _B T ] больше 0,2 по сравнению с другими компактными структурами. В результате было обнаружено, что 30 из 200 последовательностей (15%) являются сворачивающимися последовательностями и считаются соответствующими фактическим последовательностям белка.

Мы сравниваем эту модель SSK с нашей моделью змеиного куба. Есть два различия в определении модели. Сначала в модели змеиного куба 25 нетерминальных единиц «белка с заданной последовательностью» фиксируются либо к типу s — либо к типу b . Последовательность этих типов определяет последовательность белка. Тогда как в модели SSK все блоки могут принимать как s, — так и b — соответствия. Во-вторых, в модели куба-змеи предполагается, что σ _B = 0, т.е.е. предполагается единое значение для всех контактных энергий.

Эти два различия в определении моделей вносят большие различия в их поведение. Одним из следствий первого различия определения является «жесткость» модели. В модели SSK полимерная цепь с любой последовательностью считается гибко складывающейся в любую из 103 346 компактных структур, но с разными энергиями. Структура с наименьшей энергией рассматривается как нативная структура полимера с заданной последовательностью.В модели куба-змеи только полимеры с очень редкими 22 897 последовательностями могут складываться в компактную структуру. Это 0,068% от всех возможных последовательностей. Эта жесткость является результатом введения геометрической характеристики основной цепи (то есть s — или b -типа) составляющим элементам. Мы думаем, что это хорошее выражение впечатления Ричардса [2], то есть, как правило, было бы очень сложно сложить линейные цепи из 20 типов аминокислотных остатков, имеющих различные формы, в хорошо упакованные структуры.В этой ситуации, как уже упоминалось, мы называем последовательность типов куба также последовательностью геометрии основы.

В основном потому, что составляющие единицы модели змеиного куба имеют более простые формы с более высокой симметрией, чем реальные аминокислотные остатки, складываемая последовательность часто может складываться в несколько (число структурной множественности, SMN) компактных структур. Поскольку мы предполагаем однородную энергию контакта, все компактные складчатые структуры имеют одинаковую энергию земли, т. Е. Они вырождены.Обнаружено, что из 22 897 складываемых последовательностей 7268 последовательностей сворачиваются в уникальную структуру. Когда мы рассматриваем сворачивание этих последовательностей в уникальные структуры как соответствующие белкам, их частота очень мала, 0,022%, что составляет 0,068% раз (7 268/22 897). В этой статье мы видели, что, когда другие характеристики объединяются с составными единицами, это число несколько увеличивается, но не очень сильно. Это число следует сравнить с 15% для последовательностей сворачивания в модели SSK. Мы должны выяснить причину этой огромной разницы.

Следуя логике, описанной в статье модели SSK [10,11], число 15% было получено путем оптимизации различных параметров, особенно B ₀ и σ _B , чтобы оптимизировать склонность к складыванию. Только с этой логикой остается число 15%, чтобы выразить успех процедуры математической оптимизации. Однако авторы утверждают [10,11], что значения B _ij , выбранные с оптимизированными значениями B ₀ и σ _B , соответствуют энергиям контакта в реальном масштабе времени. белки, такие как описанные Миядзавой и Джерниганом [9], в том смысле, что выражение (1) соответствует разнице полной энергии между сольватированной протяженной и сольватированной нативной структурой белка.Здесь мы должны помнить, что Миядзава и Джерниган определили свои значения контактной энергии из успешно свернутых природных структур белков, в которых атомы очень хорошо упакованы. Следовательно, их параметры хорошо подходят для оценки совместимости данной последовательности с данной нативной трехмерной структурой белка. Однако до того, как молекула белка обнаружит нативную структуру в процессе сворачивания, атомы на переходных границах раздела остаток-остаток не будут упакованы так хорошо, как в нативных структурах.Если это так, то использовать параметры Миядзавы-Джернигана для изучения процесса сворачивания нецелесообразно. Я думаю, что вопрос о том, имеет ли очень большое число 15% значение, выходящее за рамки простого результата процедуры оптимизации, следует серьезно изучить. Если это применимо к реальным белкам, это означает, что 15% полипептидных цепей со всеми возможными аминокислотными последовательностями могут складываться в свои нативные структуры не только термодинамически, но и кинетически. Для настоящих белков очень важно знать эту фракцию.

Благодарность

Автор выражает искреннюю благодарность доктору Стивену Хейворду за внимательное чтение рукописи и доктору Джорджу Чикеннджи за помощь ему в отношении соответствующей литературы. Работа выполнена на домашнем компьютере автора.

Сноски

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад автора

Автор руководил исследованием и написал рукопись.

Ссылки